清华&北口团队联合发表口腔病毒与肥胖及糖尿病关系研究

*图源：Oral virome metagenomic catalog links Porphyromonas gingivalis phages to obesity and type 2 diabetes

好的牙·讯 | 近日，清华大学基础医学院梁冠翔团队与北京大学口腔医院陈峰团队合作，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了研究论文《口腔病毒组宏基因组图谱揭示牙龈卟啉单胞菌噬菌体与肥胖及2型糖尿病的关联》（Oral virome metagenomic catalog links Porphyromonas gingivalis phages to obesity and type 2 diabetes）。

系统构建了全球首个高质量口腔病毒组数据库，并揭示了与肥胖及2型糖尿病（T2D）相关的病毒-细菌互作机制。这项研究为牙周炎与代谢疾病之间潜在的微生态干预路径提供了数据和实验基础。

文中，研究人员整合了来自全球九个国家、超过三千份口腔宏基因组样本，构建了 Human Oral Virome Database（HOVD）。

*图源：Oral virome metagenomic catalog links Porphyromonas gingivalis phages to obesity and type 2 diabetes

该数据库收录了 24,440 条噬菌体病毒操作分类单元（vOTUs）与 83 条真核病毒基因组，均具备超过 50% 的基因组完整度，数据来源覆盖舌背、唾液、龈上与龈下牙菌斑等多个口腔部位。

相较此前 CHVD 与 OVD 等数据库，HOVD 中高质量病毒基因组占比更高，其中完整基因组占比达 13.8%，且超过 95% 的病毒条目污染度极低。

值得注意的是，因当前口腔病毒分类体系仍处于早期阶段，数据库中96.2%的噬菌体被注释为 Caudoviricetes 类，然而接近97%的条目仍无法被精确注释至属与科层级，亟需进一步补充。

在建立数据库的基础上，研究团队将 HOVD 应用于对 220 名肥胖人群（其中162名合并T2D）口腔与肠道样本的病毒组分析，观察到 T2D 群体的口腔病毒多样性明显下降（p=0.0029），但口腔细菌多样性并无显著变化（p=0.64）。这一差异显示病毒组可能比细菌组更敏感地反映代谢疾病相关状态，或在疾病发展中扮演不同角色。

*图源：Oral virome metagenomic catalog links Porphyromonas gingivalis phages to obesity and type 2 diabetes

因此，研究的进一步分析显示，T2D 群体的口腔与肠道之间病毒共享数量显著升高（20,710 vs 13,812），提示高血糖状态可能造成口腔-肠道屏障功能受损，病毒跨部位传播增强。

同时，口腔病毒与口腔细菌之间的互作网络在 T2D 群体中连接度下降（平均节点度从3.299降至2.75），病毒与临床参数之间的相关性也同步减弱。

这些结果显示，T2D 状态下的口腔微生态系统不只是“群落多样性下降”，还包括“互作关系松散”“跨区域传递增强”等结构性失调。

在观察病毒整体变化的同时，研究还聚焦于牙周病关键致病菌 Porphyromonas gingivalis（P. gingivalis）相关的病毒组成员。

研究人员利用 VirHostMatcher 工具，从 HOVD 中识别出25条与该菌基因组相似度较高的病毒序列（d2*<0.25），其中5条相似度更高（d2*<0.2）。这5条病毒在T2D群体中相对丰度普遍高于非T2D组，且与P. gingivalis丰度的相关性也更强，表明其可能在疾病状态下共同富集并形成协同关系。

*图源：Oral virome metagenomic catalog links Porphyromonas gingivalis phages to obesity and type 2 diabetes

基于这一发现，研究者从上述5条病毒中进一步筛选出6条编码潜在内溶素蛋白（endolysin）的序列。并经过蛋白质结构预测、原核表达和纯化实验，成功获得3种可溶性内溶素蛋白。

体外厌氧培养实验结果指出，这些蛋白在实验中显示出对P. gingivalis的抑制作用，或可为未来的治疗研究提供参考。

尽管研究未能直接从唾液中分离活性噬菌体，但通过生物信息学与实验结合验证 phage 编码内溶素的抗菌活性，为牙周病的噬菌体疗法探索提供了重要路径，也为肥胖伴T2D患者提供了新的微生态干预思路。

更重要的是，作为一项数据库建设与应用研究，该论文在方法学上也进行了创新。研究者整合了现有三大数据库（OVD、CHVD、GenBank）与自身宏基因组数据，通过 iVirP 流水线对病毒组进行重建，并结合 16S rRNA 数据校验细菌组变化，使得病毒-细菌-宿主指标三者间的分析结果更具解释力。

据论文声明，该研究中的内溶素相关发现已提交专利申请，专利归属清华大学所有。截至发稿，研究团队尚未披露该组内溶素的动物实验结果，HOVD 数据库当前版本仍处于持续更新中。