中国科研团队揭示牙齿再生关键机制，助力临床治疗新突破

好的牙·讯｜近日，一项由首都医科大学基础医学院、中南大学口腔颌面再生医学院士工作站、中山大学光华口腔医学院、北京大学口腔医学院、南方科技大学医学院等高校联合完成的研究成果在国际学术期刊《国际口腔科学》（International Journal of Oral Science）上发表。

该研究系统解析了长链非编码RNA（lncRNA）在人类牙齿发育中的动态表达图谱及其功能机制，揭示了lncRNA通过顺式调控机制驱动牙齿形态发生，并筛选出调控牙本质分化的关键分子DLX6-AS1，为牙齿再生和先天缺牙治疗提供了潜在干预靶点。

研究团队通过批量RNA测序技术，分析了人类胎儿牙齿发育晚期蕾状期、帽状期及早期钟状期的牙上皮（DE）和牙间充质（DM）组织，共鉴定出18,978个lncRNA和20,385个信使RNA（mRNA）。

结果显示，尽管lncRNA的表达水平普遍低于mRNA，但其动态变化与相邻编码基因高度协同。通过顺式调控（即调控邻近基因）分析，研究团队筛选出51个与牙齿发育相关的关键信号分子（如WNT、BMP）及73个邻近lncRNA，提示这些lncRNA可能通过调控WNT（调控细胞增殖分化的重要通路）、BMP（骨形态发生蛋白）等信号通路参与牙本质与釉质形成。

进一步结合单细胞RNA测序和空间转录组数据，研究发现了牙上皮中16个、牙间充质中8个具有组织特异性的lncRNA。例如，牙上皮中高表达的PANCR与邻近的PITX2基因（一种与牙齿畸形相关的关键转录因子）共表达；而牙间充质中特异性表达的DLX6-AS1，则与牙冠牙乳头（CDP）的牙本质形成密切相关。

实验表明，敲低DLX6-AS1后，人类牙胚间充质细胞（hTGMCs）的碱性磷酸酶（ALP）活性显著降低，牙本质涎磷蛋白（DSPP）、转录因子SP7及碱性磷酸酶基因（ALPL）的表达量分别下降至对照组的35%、42%和28%。在牙髓干细胞（hDPSCs）中，DLX6-AS1的缺失同样导致成牙分化能力受损。

研究还通过亚群分析识别出内釉上皮（IEE）的8个特异性lncRNA和牙冠牙乳头（CDP）的7个特异性lncRNA。例如，LINC00511在IEE中特异性表达，可能参与釉质形成；NR2F1-AS1则特异性富集于CDP，或通过调控成牙相关基因影响牙本质发育。这些发现为未来利用lncRNA作为细胞标记物或治疗靶点奠定了基础。

研究指出，尽管多数lncRNA存在物种特异性，但同源分子在模式动物中的保守性研究将有助于解析其功能机制。团队下一步计划构建DLX6-AS1的小鼠模型，深入探索其在牙本质发育与再生中的调控网络。

该研究绘制了人类牙齿发育中lncRNA的动态表达图谱，并揭示了其通过顺式调控、信号通路交互等机制驱动组织分化和形态发生的过程。未来，结合腺相关病毒（AAV）载体或外泌体技术靶向递送lncRNA，或为牙齿再生和先天缺牙治疗提供新方向。